證券時報記者 李小平 陳麗湘
隨著國產新冠口服藥逐漸從研發階段進入商業化階段，對上游中間體和原料藥的需求有望呈現較快增長，一場圍繞著產業鏈的掘金大戲正在上演。盡管尚未正式獲批，但隨著相關研發和商業合作進展的披露，新冠口服藥概念股的漲停與跌停，往往只差一紙公告。
目前，我國在研的新冠口服藥多達十余種，到底誰能拔得國產新冠口服藥頭籌、市場空間多大？獲批后，如何在這條百億賽道競爭取勝？圍繞著上述市場的關注點，證券時報記者近日對新冠口服藥研發企業、供應鏈企業及其業界人士進行采訪。
據采訪對象反饋，國產新冠口服藥的國內臨床研究進度一度落后于國際臨床，其中一個重要原因是國內新冠肺炎確診人數較少，臨床研究樣本量不足。這個問題隨著近期多地出現散發疫情而得到解決，但重癥患者的樣本量可能還有所不足。
在受訪對象看來，目前臨床研究進展最快的是阿茲夫定、VV116。這兩款藥物將爭奪國產首款口服藥的桂冠，而進度取決于臨床的療效、安全性以及監管擔當。對于新冠口服藥的市場空間問題，市場爭議較大。一部分人認為可參照感冒藥市場，空間達上千億元；也有人認為如果國內持續堅持動態清零的防控政策，則口服藥的市場空間很小。但可以確定的是，國產新冠口服藥的定價會低于目前引進的輝瑞和默沙東口服藥價格，甚至可以低至200元以內。
在研國產新冠藥競速
新冠肺炎疫情暴發以來，各國持續推進相關藥物的研發，國內企業也不甘示弱。據記者不完全統計，截至目前，國產在研新冠小分子藥物包括阿茲夫定、VV116、普克魯胺、SIM0417、RAY003等十余款，涉及的上市企業包括君實生物、開拓藥業、先聲藥業、眾生藥業等。
從作用機制看，新冠口服藥研究的靶點主要是3CL和RdRp。輝瑞口服藥Paxlovid采用的是前者，VV116、阿茲夫定則采用后者。后者的原理是藥物在RdRp活性中心取代正常核苷酸，競爭性抑制RdRp活性，起到阻礙病毒復制的作用，或通過突變阻礙病毒增殖。
進入5月，在研的國產口服類新冠藥物利好消息頻傳。譬如，君實生物5月23日宣布，VV116在一項對比奈瑪特韋片/利托那韋片(即Paxlovid)用于輕中度新冠病毒肺炎早期治療的III期注冊臨床研究達到方案預設的主要終點。眾生藥業5月22日公告，控股子公司眾生睿創口服抗新型冠狀病毒3CL蛋白酶抑制劑RAY1216片Ⅰ期臨床試驗方案獲得吉林大學第一醫院倫理委員會同意，并完成首例受試者入組。
從上述藥品研發看，目前在研的國產新冠藥共有6款產品已處于臨床試驗階段。其中，君實生物與旺山旺水聯合研發的VV116、真實生物的阿茲夫定、開拓藥業的普克魯胺已接近III期臨床試驗尾聲，即將從中誕生國產第一款新冠口服藥。另外，歌禮制藥、科興制藥、廣生堂、先聲藥業、云頂新耀等藥企也在積極推進產品進入臨床試驗。
從臨床療效看，VV116治療非重癥奧密克戎感染者新冠病毒核酸轉陰時間的影響，效果明顯。根據“華山感染”公布的數據，使用VV116的奧密克戎感染者，從開始用藥到核酸轉陰的平均天數為3.52天；在首次核酸檢測陽性5日內使用VV116的患者中，其核酸從首次檢測陽性到轉陰的平均時間為8.56天，小于對照組的11.13天。
隨著各藥品近期陸續披露研發進展，國產新冠口服藥離上市還有多遠？
對此，開拓藥業董事長童友之對證券時報記者稱，“新藥能否最終上市，取決于臨床數據的安全性和有效性。現在國內進展最快的是已在或者完成三期的普克魯胺、VV116和阿茲夫定。目前國內確實非常需要一款或者幾款國產新冠口服藥，新冠藥不能受制于人，包括上市的默沙東Molnupiravir和輝瑞Paxlovid，也是美國政府在緊急情況下批準的緊急使用藥物，并沒有批準他們永久的市場準入地位。因此，國產新冠藥上市速度，一定程度上也取決于政府的決策?！?/p>
據了解，按照一般的藥物審評審批流程，藥物研發完成III期收尾后，還需大概2個月完成揭盲、1年完成NDA審批，納入優先審評程序的審批時限為130個工作日，折合約6個月。但新冠藥物需求大，或許會獲得緊急使用授權、或附加條件上市，業內人士多預計最快5月底會獲批緊急使用。
“目前國家藥品監管部門也在全力加快審批流程，早日讓真正安全、有效的藥物能夠盡快地進入市場，保護感染新冠的患者。擁有了國產新冠藥，即便再出現區域性疫情，也可以做到有藥可用，心中不慌?！蓖阎缡钦f。
難在病毒變異快
危重癥樣本不足
VV116、阿茲夫定、普克魯胺，誰將在國內最快獲批，這是市場最關心的問題。
目前，從已公布的國內最新試驗進展來看，VV116進展最快。據君實生物5月23日晚間披露，VV116用于輕中度COVID-19的早期治療達到臨床方案預設的主要終點。公司將于近期與藥物監管部門溝通遞交新藥上市申請事宜。
而阿茲夫定在較早之前已經有消息傳出，國內III期臨床試驗共計800余例，4月底開始揭盲。金融市場上，不斷有企業表示已與真實生物簽訂戰略合作，開展阿茲夫定生產合作，也引爆了相關概念股。但至今，阿茲夫定的臨床試驗仍未出結果。
不過此前，阿茲夫定已經在巴西、俄羅斯等地開展了三期臨床。其中，在巴西開展的針對中重癥患者的III期臨床已完成，輕癥臨床試驗預計7月完成。
普克魯胺的試驗則有些曲折。去年年底底披露的用于治療非住院患者全球多中心臨床試驗進展，顯示III期臨床試驗的中期分析未達到統計學顯著性。不過，4月份披露的數據則顯示，能降低住院、死亡率、新冠病毒載量并改善相關新冠癥狀。但在此之后，普克魯胺的試驗都未再公布新進展。從這個角度來看，普克魯胺的試驗進程或稍微落后于VV116及阿茲夫定。
“III期臨床試驗需要設計更多的試驗樣本量、更長的臨床觀察時間、更廣的地域范圍，甚至國際多中心臨床試驗，樣本量通常要超過1000例。”海南博鰲醫療科技有限公司總經理鄧之東對證券時報記者表示。
據了解，國內由于采取動態清零的防控政策，實際確診量不多，愿意參加新藥試驗的患者更少，使相關藥物的國內臨床試驗一度被按下暫停鍵。不過，這個問題因近段時間國內多地病例增多而得到緩解，相關藥物研發提速。但盡管如此，針對危重癥、住院患者的臨床試驗仍然可能存在樣本量的挑戰。
可以佐證的是，作為VV116臨床試驗的重要研究團隊，上海華山醫院感染團隊近日在通報項目進展的同時，也在報告中直言，“本研究所納入的樣本量有限，所有受試者均未發展為重癥或危重癥。因此本研究未能收集到足夠多的數據進一步分析VV116是否對于奧密克戎感染重癥化具有預防作用，僅初步評價了非重癥感染者中新冠病毒核酸轉陰時間這個單一指標?！?/p>
君實生物5月23日的披露也顯示，VV116多項針對輕中度和中重度 COVID-19患者的臨床研究仍在進行中。
另外，童友之向記者坦陳，在新冠口服藥的臨床試驗中，病毒變異快是大家共同面臨的挑戰。現在，大家一方面希望新冠口服藥盡快上市，另一方面也在探索正確合理的臨床試驗方案，以采用有限患者資源測試抗新冠藥物的療效?，F在也有企業選擇去做新冠預防用藥研究，但不管怎樣，這個挑戰都會持續存在。
國產新冠藥備受關注
“之所以大家如此關注國產新冠藥，更多是‘天下苦新冠久矣’的情緒映射?！睘檩x瑞Paxlovid提供中間體藥企對記者稱，目前，“動態清零”是我國政府應對新冠疫情的總方針，盡管各地施行的嚴格管控使疫情得到有效控制，但國民經濟承壓。從目前來看，新冠藥+疫苗的組合，是效果最好的治療及防疫手段。
截至目前，全球僅有兩款新冠小分子藥物獲批上市，分別為默沙東Molnupiravir和輝瑞Paxlovid。據兩家公司一季報數據，默沙東研發的新冠口服藥Molnupiravir在今年一季度實現收入32億美元，超過全年預期銷售額的一半。輝瑞的Paxlovid第一季度收入14.7億美元，美國市場銷售占比69%。輝瑞還預測，該藥全年銷售為220億美元。
上述藥企稱，作為一家國際頂級的藥企，不可能是隨隨便便預測銷售額，肯定基于市場需求，產品競爭力，以及潛在競品的綜合判斷。從一季度的14億美元，到全年預估200億美元銷售額。這一點可以側面反映新冠藥后續市場的需求情況。
據介紹，新冠口服藥除服用方便、生產成本低、存儲運輸方便等優勢外，相比中和抗體注射劑還有另一更明顯的優勢，即受毒株變異影響較小。因此，口服藥在所有目前新冠藥在研管線中最受期待，其市場空間也相對比較大。
實際上，隨著國產新冠藥逐漸從研發階段進入商業化階段，產業鏈帶來的投資機會成為各大券商聚焦的重點，近期，多家券商研究機構對新冠藥給出各自不同的分析和判斷。
東吳證券研報指出，參照2009年甲型H1N1流感期間國家藥品儲備以及WHO的流感大流行預案中的推薦方案，預計國內新冠藥有望儲備1億~3億人份/年。參照VV116在烏茲別克斯坦定價，預計國內一人份定價可能在600~1000元。審慎預測下，國內VV116銷售額約為600億~1000億元，樂觀預測下，銷售額有望達到1800億~3000億元。
目前，輝瑞口服藥Paxlovid在美國的定價為一個療程約530美元，折合人民幣約3500元。VV116已經在烏茲別克斯坦獲批上市，價格為185美元，約合1243元人民幣，相對輝瑞藥打了三折。
全聯并購公會信用管理委員會專家安光勇對證券時報記者表示，普通藥物上市時的定價會基于競爭產品價格、生產成本等要素，但新冠口服藥目前競品不多且需求強勁，更多將采用的是基于客戶意愿的定價方式，即看客戶愿意出多少錢。
安光勇認為，如果國產的新冠口服藥療效和副作用等屬性與輝瑞的產品類似，那么考慮到市面上已經有了相應的競爭產品，再加上國內的消費水平和考慮到未來的普及，預計國產的新冠口服藥的價格會大大低于輝瑞產品價格，且低于烏茲別克斯坦的產品。
不久前，一家名為克林頓健康倡議組織(CHAI)的機構在其官網發布消息，其與多家仿制藥制造商達成協議，Paxlovid仿制藥每個療程的價格不高于25美元，以確保中低收入國家和地區居民能夠使用。這相當于一個療程僅需166元人民幣。
可以預見的是，隨著口服藥研發加速推進，后續相繼上市的藥品定價必然越來越低。鄧之東對記者表示，我國新冠口服藥市場需求大、可批量生產、自動化生產程度高、原材料和人工成本低，再加上政府指導價格和醫保集采，國內新冠口服藥的單價可控制在每盒200元人民幣以內。
但也有人認為，如果國內持續堅持動態清零的政策，那新冠口服藥的市場空間會很小，因為實際確診數量不多。安光勇認為，這種背景下的新冠口服藥，大部分需求是備用；如果放開管控，則其市場空間可參考感冒藥。
“未來我國抗疫政策逐步放開的三個前提就是高效的國產疫苗、全覆蓋的疫苗接種率和價優物美的國產新冠藥，所以國產新冠口服藥的市場需求肯定極大，但每款藥的市場空間大小則取決于其藥效的高低?！北本┠仙酵顿Y創始人周運南這樣認為。
“保供軍團”不斷浮現
在市場關注國產新冠口服藥研發進展的同時，圍繞著上下游的合作機會，近期也頻頻攪動著資本市場。
海正藥業是VV116最新的合作伙伴。5月19日，海正藥業與上海旺實生物醫藥科技有限公司簽訂了《戰略合作協議》及《委托生產框架協議》，雙方擬在小分子創新藥VV116的產品加工、生產、國際注冊、市場開發等領域建立戰略合作關系。
近日，富祥藥業在互動平臺上表示，目前公司向參股公司凌富供應瑞德西韋中間體，根據已公布的瑞德西韋和VV116產品生產工藝路線，VV116是基于瑞德西韋進行了結構改造從而得到的，部分瑞德西韋中間體既可以用于生產瑞德西韋，又可以用于生產VV116。
與此同時，阿茲夫定的A股的合作伙伴在不斷擴容。近期，新華制藥、華潤雙鶴和奧翔藥業相繼披露了與真實生物就阿茲夫定等達成合作協議。
較上述新近牽手的小伙伴而言，拓新藥業與阿茲夫定的緣分更早。早在今年1月的異動公告中，拓新藥業就表示，阿茲夫定是一種艾滋病毒逆轉錄酶抑制劑，公司子公司新鄉制藥股份有限公司阿茲夫定原料藥通過了與阿茲夫定制劑的關聯審評。
產業鏈的合作，也讓拓新藥業受到了資本市場的青睞。不過，從今年3月拓新藥業披露問詢函的回復來看，拓新藥業子公司新鄉制藥生產的阿茲夫定原料藥下游為阿茲夫定片，適用于抗HIV病毒領域，其他適應癥尚不明確。
證券時報記者注意到，不論是阿茲夫定還是VV116，在簽訂委托加工協議的同時，均未明確為獨家授權以及訂單計劃。
“對于一家藥企來說，選擇多家合作生產商并不奇怪，特別是在原料供應方面，不太可能把整個供應鏈賭在一家企業上，如果這家企業因為疫情或者其他不可抗力出現問題，就會導致整個供應鏈都會出問題。新冠藥具有一定的戰略儲備意義，出于戰略保供的作用，也需要多樣化的供應鏈來保證。”為輝瑞Paxlovid提供中間體藥企對記者稱。